Cell子刊提供首个确凿的证据表明,寨卡病毒能够杀死发育中的脑细胞

发布日期:2016-03-07 00:00

该图像显示,人类神经祖细胞(HPCS)的细胞死亡是由caspase 3片段标记为红色,hNPC的细胞核用DAPI标记为白色/灰色,而寨卡病毒通过寨卡病毒包膜蛋白标记为绿色。

图片来源:Sarah C. Ogden

跟埃博拉病毒一样火爆的寨卡病毒,科学家之前推测其跟小头症有关,但都没有确切的证据。现在,两个新的独立实验研究为它如何导致婴儿的大脑缺陷提供了首个确凿的证据:病毒似乎优先杀死发育中的脑细胞。他们表明,神经干细胞很容易被该病毒感染:无论是在培养皿中或是在3D微型大脑(被称为脑类器官)中的神经干细胞

寨卡病毒最早于1947年偶然通过黄热病监测网络在乌干达寨卡丛林的恒河猴中发现,随后于1952年在乌干达和坦桑尼亚人群中发现。平时在人类中只引起轻微的症状,包括发热和皮疹。但去年该病毒开始在巴西东北部蔓延后,医生注意到,小头症的婴儿出生的数量显著增加。许多准妈妈的报告说,在怀孕期间,其症状与寨卡感染一样。但很难证明该病毒与出生缺陷有关,因为寨卡病毒的血液测试只能够对感染后的一个星期有效。

但是,已经积累了许多间接证据。如:研究人员已经确定该病毒在孕妇(其胎儿被确诊为患有小头症)的羊水,和被确诊为患有小头症的胎儿的大脑组织中。但由于在今年之前,很少研究人员对该病毒进行研究,因此他们只有少数的数据表明,该病毒可以导致这种损伤。

为了判断该病毒可能对大脑发育的影响,约翰斯·霍普金斯大学和佛罗里达州立大学的研究人员在实验室培养皿中,使用诱导多能干细胞(iPSC)转化为未成熟的被称为人类大脑皮层神经祖细胞的脑细胞。然后他们将神经祖细胞暴露于寨卡病毒的一个实验室菌株。

神经学家Hongjun Song、Guo-li Ming,病毒学家Hengli Tang及其同事在2016年3月4日的《Cell Stem Cell》杂志上报告说,该病毒容易感染神经干细胞。暴露于该病毒三天后,细胞培养皿中的85%的细胞都被感染了。而当该病毒暴露于胎儿的肾细胞、胚胎干细胞和未分化的iPS细胞时,其在三天中感染不到10%的细胞。来源于神经祖细胞的未成熟神经元也不易感染该病毒;接受一定剂量的该病毒的3天后,有不到 20%的这些细胞被感染。

研究人员注意到,受感染的祖细胞没有立刻被杀死。“反而是,使用细胞的自我复制机制,该病毒劫持了这些细胞,”Song说。“这有助于该病毒迅速通过细胞群传播。”他的研究组报告说,受感染的细胞生长缓慢,不得不中断细胞分裂周期,这也可能导致小头症

在另一组实验中,其他研究人员发现,该病毒可以阻止另一种神经干细胞的生长。在3月2日的《PeerJ Preprints》网络版上,巴西D'Or研究教育研究所的神经学家Patricia Garcez和干细胞研究员Stevens Rehen报告了,由iPS细胞生长为被称为神经球(neurospheres)的神经干细胞,以及3D类器官(某些方面类似于人脑的微缩版)。当他们使用自巴西患者中分离出的寨卡病毒感染生长中的细胞时,该病毒能够迅速杀死大多数神经球,并留下少数的幸存者而使婴儿的头变得异常小。受感染的类器官生长不到正常大小的一半。

关于寨卡病毒及其与出生缺陷之间的关系的很多问题仍然没有答案。Garcez和Song都说道,目前他们正在使用其它的病毒重复实验,如登革热(与寨卡病毒密切相关,目前在某些地方爆发)。因为一些科学家怀疑,此前曝光的其它病毒可能会影响寨卡感染的结果。研究人员还需要弄清楚寨卡病毒是如何穿过胎盘直接感染胎儿的,而这是大多数的病毒无法做到的。

论文链接:

Hengli Tang, Christy Hammack, Sarah C. Ogden, Zhexing Wen, Xuyu Qian, Yujing Li, Bing Yao, Jaehoon Shin,Feiran Zhang, Emily M. Lee, Kimberly M. Christian, Ruth A. Didier, Peng Jin, Hongjun Song, Guo-li Ming.Zika Virus Infects Human Cortical Neural Precursors and Attenuates Their Growth. Cell Stem Cell, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.02.016

Patricia P Garcez, Erick C Loiola, Rodrigo F Madeiro da Costa, Luiza Higa,Pablo Trindade, Rodrigo Delvecchio, Juliana M Nascimento, Rodrigo M Brindeir,Almicar Tanuri, Stevens K Rehen.Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids.PeerJ Preprints:e1817v2https://doi.org/10.7287/peerj.preprints.1817v2